Tra allarmismo epidemiologico, fisiologia circadiana e impieghi sperimentali in oncologia

Prof. Massimo Fioranelli | Cardiologia e Medicina Integrata – Casa di Cura Sanatrix, Roma | 4 novembre 2026

Un allarme che deve essere letto con i numeri giusti

Nel novembre 2025 un abstract presentato alle Scientific Sessions dell’American Heart Association (AHA) ha associato l’impiego documentato e prolungato di melatonina a una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca in soggetti con insonnia cronica. I titoli di alcune notizie hanno trasformato un risultato osservazionale in una presunta prova di cardiotossicità. È un passaggio metodologicamente ingiustificato. Non è corretto negare che nello studio sia emersa un’associazione; è corretto affermare che non è stata dimostrata una relazione causale.

La melatonina, del resto, non è un semplice “sonnifero naturale”: è un segnale endocrino del tempo biologico, con effetti sul sistema circadiano e molteplici attività sperimentali. Comprenderne i possibili benefici richiede però di distinguere con rigore ciò che è dimostrato nell’uomo da ciò che rimane plausibile sul piano biologico.

Il dato che cambia la lettura: rischio assoluto contro rischio relativo

Nel confronto principale del database TriNetX, su 130.828 adulti con insonnia cronica, l’incidenza di nuove diagnosi di scompenso a cinque anni era 4,6% nei soggetti con uso documentato di melatonina e 2,7% nei controlli. L’hazard ratio era 1,89: un incremento relativo di circa l’89%. Ma la differenza assoluta era 1,9 punti percentuali, cioè 19 diagnosi in più ogni 1.000 persone osservate nell’arco di cinque anni. È una differenza epidemiologica da indagare, non il numero di eventi “causati” dalla melatonina. [1,2]

La stessa analisi riportava anche più ricoveri per scompenso (circa 19% contro 7%) e più decessi per tutte le cause (circa 8% contro 4%), ma queste differenze, più ampie, non dimostrano un effetto farmacologico: risentono della natura dei codici amministrativi, della selezione dei pazienti e dei possibili fattori confondenti. Le percentuali sono riferite a questa coorte, non alla popolazione generale. [1,2]

Non si può calcolare da tali dati un “number needed to harm” causale: il reciproco della differenza assoluta, circa 53, avrebbe significato eziologico solo qualora fosse dimostrata la causalità, che qui manca.

Perché lo studio AHA non prova la cardiotossicità

Il lavoro è stato presentato come abstract congressuale preliminare, non come studio randomizzato. L’esposizione era ricavata dalla documentazione clinica: la mancata registrazione di un integratore acquistato senza ricetta non equivale alla sua mancata assunzione. Mancavano informazioni affidabili su dose, formulazione e orario di somministrazione. La gravità dell’insonnia, l’eventuale apnea ostruttiva del sonno, la depressione, altre patologie e il maggiore ricorso ai servizi sanitari possono creare confondimento da indicazione o causalità inversa. Il matching statistico riduce alcuni squilibri, ma non può eliminare quelli non misurati. [1,2]

Un’analisi della popolazione NHANES pubblicata su Open Heart nel 2026 non ha riscontrato un’associazione statisticamente significativa tra uso recente di melatonina e scompenso prevalente: odds ratio aggiustato 0,88, intervallo di confidenza 95% 0,43–1,80. Questo dato non dimostra cardioprotezione e non esclude un rischio nel lungo periodo: misura esposizione e outcome diversi rispetto allo studio AHA. Insieme, i due studi invitano a sospendere i giudizi assoluti, non a scegliere selettivamente la ricerca più rassicurante. [3]

I benefici della melatonina: che cosa sappiamo davvero

Il beneficio più solido è la capacità di modulare il sistema circadiano, attraverso l’interazione con i recettori melatoninergici e la dipendenza dall’ora di assunzione. Nel jet lag, specialmente dopo l’attraversamento di numerosi fusi orari, una revisione Cochrane ha documentato una riduzione dei sintomi; nell’ambito degli studi esaminati il numero necessario da trattare era stimato intorno a 2. Non significa che il beneficio sia identico per ogni viaggiatore o per ogni schema posologico. [4]

Nell’insonnia, l’efficacia è più selettiva: alcuni studi mostrano riduzioni, generalmente modeste, della latenza di addormentamento; il trattamento cognitivo-comportamentale rimane un riferimento centrale nell’insonnia cronica. In Europa è autorizzata una formulazione da 2 mg a rilascio prolungato per il trattamento a breve termine dell’insonnia primaria in persone di almeno 55 anni, con un profilo specifico di indicazione e durata. Non ogni preparato commerciale ha le stesse caratteristiche farmacocinetiche o la medesima base di evidenza. [5,6]

Le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, mitocondriali e di modulazione neuroendocrina sono ben rappresentate nella ricerca preclinica. Sono meccanismi biologici comprovati, ma non equivalgono a una prevenzione clinicamente dimostrata di infarto, scompenso cardiaco, declino cognitivo.

Sul versante cardiovascolare, una metanalisi del 2026 di 14 studi randomizzati (1.027 partecipanti) ha osservato un miglioramento medio della variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra di 3,95 punti percentuali, con segnali più consistenti in studi perioperatori di bypass coronarico. Non sono state dimostrate riduzioni affidabili di mortalità, nuovi casi di scompenso o ricoveri: il risultato è promettente, ma non rende la melatonina una terapia cardiologica standard. [7]

La dose cambia l’effetto: non esiste una sola “melatonina” clinica

In farmacologia è inseparabile la dose, il momento di somministrazione e la cinetica del preparato. A dosi basse prevale l’impiego come segnale cronobiologico; a dosi più elevate aumentano l’esposizione sistemica e l’effetto soporifero, senza garanzia di un guadagno proporzionale, a dosi progressivamente più alte dai 20 ai 30 mg blocco delle secrezioni ormonali, effetto sfruttato come adiuvante in numerosi trattamenti oncologici. Una metanalisi dose-risposta del 2024 ha trovato, per la latenza di addormentamento, un effetto massimo stimato intorno a 3–5 mg e nessun vantaggio aggiuntivo dimostrato con aumenti ulteriori. Le categorie della tabella sono orientative, non equivalgono a indicazioni prescrittive. [8,9]

Un dosaggio più alto non implica automaticamente maggiore efficacia. È inoltre improprio estrapolare da studi con 20 mg in oncologia una raccomandazione per la normale insonnia. Alcune interazioni farmacologiche, soprattutto con anticoagulanti, sedativi e determinati antipertensivi, richiedono valutazione individuale. [5,9,10]

Il metodo Di Bella: storia, dosi e distinzione tra ipotesi e prove

La melatonina ebbe ed ha un ruolo centrale nel cosiddetto multitrattamento Di Bella, proposto in Italia come approccio antineoplastico associando melatonina a somatostatina o octreotide, bromocriptina, retinoidi e, in alcuni protocolli, altri farmaci. Nella travagliata e discussa sperimentazione multicentrica italiana pubblicata sul BMJ nel 1999 il protocollo comprendeva 20 mg/die di melatonina: una dose molto superiore a quella comunemente impiegata per la sincronizzazione del sonno. [11]

Va riconosciuto il contesto storico: l’ipotesi nasceva dall’interesse per la regolazione neuroendocrina della crescita neoplastica e per le possibili azioni biologiche della melatonina. Negli 11 studi di fase II su 386 pazienti con tumori avanzati non si osservò alcuna remissione completa e soltanto tre risposte parziali; gli autori conclusero, nonostante discusse procedure metodologiche, che il multitrattamento non aveva mostrato attività sufficiente a giustificare ulteriori prove cliniche. I risultati osservazionali coordinati dall’Istituto Superiore di Sanità non modificarono tale conclusione. [11,12]

Questo esito negativo riguarda la multiterapia nel suo insieme e non dimostra che la melatonina, studiata separatamente, sia priva di potenziali impieghi di supporto.

Melatonina in oncologia: possibile supporto, non terapia antitumorale validata

Una revisione Cochrane del 2025 ha raccolto 30 studi randomizzati, con 5.093 pazienti oncologici. La qualità metodologica era generalmente bassa: le evidenze sull’effetto della melatonina sulla qualità della vita e sul sonno erano molto incerte. In alcuni confronti con il trattamento standard senza placebo si osservavano possibili riduzioni della fatigue e della nausea, mentre alcuni segnali di sopravvivenza provenivano da studi fragili e non erano sufficienti per conclusioni definitive. Le dosi utilizzate negli studi oncologici erano spesso di 20 mg/die. [13]

Una successiva metanalisi del 2026 sulla fatigue oncologica ha segnalato un miglioramento in studi con 5–15 mg/die, ma con eterogeneità elevata e certezza delle prove molto bassa. [14]

Quale messaggio dare al paziente e al medico?

Alla data odierna non è scientificamente giustificato affermare che la melatonina causi insufficienza cardiaca. L’impiego va deciso per indicazione, formulazione, dose, orario e durata, ricordando che il disturbo del sonno merita una propria diagnosi, soprattutto in presenza di apnea ostruttiva, depressione o fragilità cardiovascolare.

La melatonina possiede benefici documentati nella regolazione circadiana e nel jet lag, benefici selettivi sull’insonnia e un interessante patrimonio di risultati sperimentali. Le applicazioni cardioprotettive e antineoplastiche restano da validare attraverso studi clinici adeguati. Il caso Di Bella insegna che un razionale biologico non basta a dimostrare efficacia terapeutica; il caso dell’abstract AHA insegna che un’associazione statistica non basta a dimostrare danno.

In medicina, la differenza tra rischio relativo e assoluto non è un dettaglio aritmetico: è parte integrante di un’informazione scientifica corretta.

Bibliografia essenziale

1. American Heart Association. Long-term use of melatonin supplements to support sleep may have negative health effects. News release, 3 Nov 2025. https://newsroom.heart.org/news/long-term-use-of-melatonin-supplements-to-support-sleep-may-have-negative-health-effects
2. American College of Cardiology. Research suggests long-term melatonin use for insomnia increases HF risk. 3 Nov 2025. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2025/11/03/16/19/mon-melatonin-aha-2025
3. Khan B, Lima BB. Melatonin and cardiovascular risk: an NHANES reality check after recent heart failure concerns. Open Heart. 2026;13:e004108. doi:10.1136/openhrt-2026-004108.
4. Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520. doi:10.1002/14651858.CD001520.
5. Riemann D, et al. The European insomnia guideline: an update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023. J Sleep Res. 2023. doi:10.1111/jsr.14035.
6. European Medicines Agency. Circadin: Summary of Product Characteristics, 2 mg prolonged release. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/circadin
7. Melatonin Supplementation and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. 2026. PMID:42123177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42123177/
8. Cruz-Sanabria F, et al. Optimizing the Time and Dose of Melatonin as a Sleep-Promoting Drug: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. J Pineal Res. 2024. doi:10.1111/jpi.12985.
9. American Academy of Sleep Medicine. Melatonin. Sleep Education. https://sleepeducation.org/patients/melatonin/
10. Andersen LPH, et al. Adverse events associated with oral administration of melatonin: a critical systematic review of clinical evidence. 2019. PMID:30670284.
11. Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase II trials in Italy. BMJ. 1999;318:224-228. PMID:9915729.
12. Istituto Superiore di Sanità. Risultati della sperimentazione del Multitrattamento Di Bella (MDB): studio osservazionale. Rapporti ISTISAN 99/12. 1999.
13. Yu ZY, et al. Melatonin in cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2025;(4):CD010145. doi:10.1002/14651858.CD010145.pub2.
14. Exploring the impact of melatonin on cancer-related fatigue: a dose-response meta-analysis with GRADE evidence evaluation. 2026. PMID:42192324.

Articolo scientifico-divulgativo – versione per revisione editoriale. Le informazioni non sostituiscono la valutazione clinica individuale.